Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键困难重重年度回顾

小儿病行业这两项十分困难年度回顾为我们显现出了在过去的 2018 年当中所取得的这两项十分困难，在这些刊载文章当中，该行业的主要专家叙述了他们分派的本年度 3-5 项这两项十分困难，概述了它们的临床因素，以及对现阶段和未来学术研究的因素。

该年度回顾因特网刊载于小儿行业权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（因素变异 IF：15.661）上，小编将带您领略小儿病行业前沿十分困难的精彩内容。

1-肥胖症的公共卫生和化疗

2018 年，肥胖症发作的化疗取得了重大十分困难，浮现了一种一新由护士主导的增加甲状腺腹水的行政方法，并有证据表明别嘌呤酮或许比非布司他具有较好的心血管壁可靠度。

这两项十分困难：

以护士为主导的照护可以改善肥胖症病症的治果，而且具有成本效益 1

非布司他在肥胖症和心血管壁传染病病症当中不应行事使用 2

IL-1β药物史蒂芬单抑止可以公共卫生肥胖症发作而不改变甲状腺腹水水平 3

肥胖症的行政敦促

序号

推荐意见

1

医护人员必需包括医护就其讯息，做好病症教育兼职

医护人员使用小儿病学会甲状腺腹水敦促同步进行达标化疗，进而包括有效的肥胖症行政

消除病症对传染病的看法，并向他们包括有关肥胖症的性质、原因、关联、严重后果和化疗提案的讯息

2

评量肥胖症的随之而来素质和并发症

肥胖症的随之而来素质可以通过肥胖症石的假定或影像学上的风化来评量

对癫痫、淀粉尿病、慢性十二指肠传染病、心血管壁传染病、肥胖等共病不应同步进行筛查和尽量化疗

3

设定甲状腺腹水浓度的期望

一般病症 6u2009mg/dl

肥胖症石肥胖症、风化性肥胖症病症 5 mg/dl

4

开始叛腹水化疗

根据假定的并发症选择增加腹水化疗和起始化疗的剂量

使用别嘌呤酮作为一线化疗

非布司他化疗同时假定心血管壁传染病的病症必能够行事

确保病症对或许在开始增加腹水化疗期间剧烈发生的肥胖症发作有公共卫生措施，有公共卫生肥胖症发作的行动计划

5

监测甲状腺腹水和滴定腹水化疗以达到期望

每月监测甲状腺腹水，直到达到期望

剧烈的随访病症或许有助于坚持化疗

确保叛腹水化疗确实

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

概述：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞膜人体内是 RA 潜在的靶向化疗必必需

长久以来细胞膜人体内一直是脊椎动物学的前沿，但在过去的十年当中，我们迅速认识到细胞膜脊椎动物能量学在调控自体细胞膜基本功能方面的重要性。2018 年的必要学术研究并未强调细胞膜人体内是类小儿脊椎炎的潜在化疗靶标。

如何通过新陈人体内来调控病变的呢？下面我们来看类小儿脊椎炎 (RA) 当中细胞膜人体内调控组分和自体细胞膜的病变流程，如下图所示。己淀粉酪氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 诱导 RA 脊椎成母细胞膜都为滑膜细胞膜的波及性。通过天冬甲酮酸特异性 GPR91 吸取的天冬甲酮酸诱导上皮细胞细胞膜的血管壁生成，通过低氧诱导变异 1α(HIF1α) 调控血管壁上皮细胞生长变异 (VEGF) 生成。浆细胞膜细胞内膜当中灭活淀粉原糖苷酪氨酸 3β(GSK3β) 随之而来淀粉酵解和氧化甲状腺激素减小，活性氧生成减小，线粒体膜电位减小，线粒体就其膜的成型。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

这两项十分困难：

成母细胞膜都为滑膜细胞膜超淀粉酵解，强调大量己淀粉酪氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，诱导其波及性状；抑制 HK2 是一种一新化疗策略 1

通过天冬甲酮酸特异性 GPR91 摄取的天冬甲酮酸诱导上皮细胞细胞膜的血管壁生成性状，通过低氧诱导变异 1α诱导血管壁上皮细胞生长变异分泌，随之而来迁移、波及和血管壁萌发减小 2

在类小儿性脊椎炎和静脉传染病当中，淀粉原糖苷酪氨酸 3β必必需诱导依赖于内质网到线粒体发运矿物质，细胞内膜的人体内户外活动减小 3

概述：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发作必要当中微脊椎动物第三组的发挥作用

有系统自身自体（SLE）是多器官自身自体传染病的体现，它是由宿主布署必必需的所致转化和对最基本的生命第三组成部分的自体鉴别引起。在 2018 年，消化系统自体和候选病原体的嗜睡扩张成为 SLE 发作必要当中前沿的这两项十分困难。

这两项十分困难：

在狼疮易感激素和有系统自身自体 (SLE) 病症亚群当中，病原体从小肠重新分配到甲状腺，或许涡轮特异性就其遗传物质的强调和自身抑止体的造成 1

对核淀粉体 Ro60 的类似寄生虫共栖同源物同步进行自体启动，可使易感形态造成生理自身自体和传染病就其的自身自体 2

与干燥肉瘤病症雷同，SLE 病症消化系统酵母社会性受限制；相比之下，这两第三组病症的舌头酵母第三组成有不小差异 3

下面是或许引起 SLE 发作的致病脊椎动物必要示意图：在健康人群当中，消化系统一道遗存，由多种特有种第三组成的消化系统酵母处于动态平衡状态。发生明显的有系统自身自体 (SLE) 或许与消化系统酵母社会性受限制和消化系统一道受损有关，从而随之而来许多不同的酵母就其的自体嗜睡。寄生虫重新分配到引流上皮细胞和甲状腺可随之而来苯酚烃特异性 (AhR) 系统的激活、I 型特异性 (IFN) 就其遗传物质的强调减小以及自身抑止体的造成。最初消化系统定植成型 B 细胞膜坎，并且有助于微脊椎动物群特有种的平衡和对包括自身自体发作物理性质的人类自身抑止原的寄生虫直向同源物的持久性。暴露于寄生虫直系同源物可以随之而来自身抑止体（例如核淀粉核亚基 Ro60）的造成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

概述：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 药物来优化化疗

Wnt 瞬时外周必必需是现在应用于颅质疏松症的还原人体内化学疗法的期望。2018 年的学术研究洞察了更多关于内源性操纵 Wnt 就其瞬时外周的讯息，包括天然 Wnt 抑制发挥作用必要和一新还原人体内瞬时通道，可以用来借助现阶段化疗带来的单打独斗。

这两项十分困难：

内源性 Wnt 药物在颅当中的上调，这或许是抑止硬化亚基化学疗法的还原人体内发挥作用的模拟器期原因，也或许是抑止 Dickkopf 就其亚基 1 化学疗法的有限功效的原因 1-2

Wnt1 瞬时通道或许是一种一新低密度脂亚基特异性就其亚基 5 (LRP5) 独立自主的还原人体内必必需 3

以前认为膜甲酮酮-1-戊酮是酪氨酸变异，从前或许是抑止吸取化疗的靶标 4

针对经典 Wnt 瞬时外周的化学疗法带来的单打独斗有很多：针对低密度脂亚基特异性就其亚基 5 (LRP5) 诱导的 Wnt 催化反应 (Wnt/LRP5 催化反应) 的抑止硬化剂化疗的初始剂量虽然是还原人体内的，短时间随之而来天然 Wnt 药物的上调，并在后续相同剂量的化疗当中被放大。随着间隔时间的推移，这种上调抑制发挥作用了化疗的还原人体内发挥作用，随之而来「化疗模拟器」。2018 年具体了举例来说 Wnt 催化反应和膜甲酮酮-1-戊酮瞬时必必需在内的还原（或半还原）瞬时必必需。这些必必需是否是受到天然 Wnt 药物上调的限制尚不似乎。攻克 Wnt 药物上调的其他方法是抑制多种药物或引入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

概述：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择性 JAK 药物时代的到来

Janus 酪氨酸（JAK）药物（jakinibs）通过大量细胞膜变异靶向下游瞬时外周，可有效化疗自身自体性传染病和小儿性传染病。从前并未研发单单一新 JAK 药物，可以选择性抑制发挥作用形态 JAK 细胞膜必必需，拥有更窄细胞膜变异明人，但这些药物与现有药物相比如何？

这两项十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择性药物，在银屑病脊椎炎的化疗当中特别是在，且没有意想不到的可靠度问题 1

吲哚类抑止炎药作废的强直性脊柱炎病症采用 Filgotinib 特别是在 2

2 个 III 期临床试验证明选择性 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的有效性 3-4

概述：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

总编： 高薇