Nature 系列专题：2018 风湿病领域决定性进展年度回顾

眼疾科技领域极为重要重大突破年度摘录为我们呈现了在从前的 2018 年里所取得的极为重要重大突破，在这些文章里，该科技领域的主要研究者描述了他们所选的本年度 3-5 项极为重要重大突破，摘录了它们的临床严重影响，以及对理论上和未来研究者的严重影响。

该年度摘录在线发表于风湿科技领域专制主义期刊 Nature Reviews Rheumatology（严重影响有机体体 IF：15.661）上，小编将带上您领略眼疾科技领域21世纪重大突破的精彩内容。

1-哮喘的预防和化疗

2018 年，哮喘头痛的化疗取得了重大重大突破，经常出现了一种新由牙医分庭抗礼的提高血浆尿酸的监管作法，并有证据表明别嘌呤衍有机体也许比非布司他有着更好的肠胃可用性。

极为重要重大突破：

以牙医为分庭抗礼的保健可以改善哮喘病患者的治果，而且有着如此一来本品质 1

非布司他在哮喘和肠胃营养不良病患者里可不果断主要用途 2

IL-1β肽兰迪单促可以预防哮喘头痛而不彻底改变血浆尿酸高水平 3

哮喘的监管建议

A

举荐对此

1

照护监管人员需获取照护特别资讯，作好病患者教育工作

照护监管人员主要用途眼疾学都会血浆尿酸建议完如此一来达标化疗，进而获取有效的哮喘监管

解决病患者对营养不良的看法，并向他们获取有关哮喘的特性、情况、联系、后果和化疗解决方案的资讯

2

评估哮喘的严重程度和心肌梗死

哮喘的严重程度可以通过哮喘石的共存或技术手段上的冲刷来评估

对高血压、癌症、慢性肾脏营养不良、肠胃营养不良、肥胖等共病可不完如此一来筛查和适当化疗

3

设定血浆尿酸溶解度的要能

一般病患者 6u2009mg/dl

哮喘石哮喘、冲刷性哮喘病患者 5 mg/dl

4

开始请降尿酸化疗

根据共存的心肌梗死选择提高尿酸化疗和是从化疗的施打

主要用途别嘌呤衍有机体作为队内化疗

非布司他化疗同时共存肠胃营养不良的病患者需要果断

保障病患者对也许在开始提高尿酸化疗期间剧烈愈演愈烈的哮喘头痛有安全措施，有预防哮喘头痛的行动计划

5

经常出现异常血浆尿酸和滴定尿酸化疗以达到要能

每月经常出现异常血浆尿酸，直到达到要能

剧烈的随访病患者也许适度坚定化疗

保障请降尿酸化疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

以下内容：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞都会代谢物是 RA 潜在的靶向化疗间接地

长期以来细胞都会代谢物一直是生器物学的21世纪，但在从前的十年里，我们逐渐察觉到细胞都会生器物高能量学在恒定特异性细胞都会功能层面的重要性。2018 年的前提研究者仍然合理化细胞都会代谢物是类风湿脊椎炎的潜在化疗机理。

如何通过新陈代谢物来调控炎症的呢？上头我们来看类风湿脊椎炎 (RA) 里细胞都会代谢物恒定基质和特异性细胞都会的炎症现实生活，如下由此可知所示。己糖丝氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制作用 RA 脊椎如此一来造血十分相似滑细胞都会膜细胞都会的洪水泛滥性。通过琥珀酸促原 GPR91 转化如此一来的琥珀酸可借自体细胞都会的心肌聚合，通过低氧可借有机体体 1α(HIF1α) 恒定心肌自体生长有机体体 (VEGF) 聚合。单核吞噬细胞都会里灭活糖原小分子酶丝氨酸 3β(GSK3β) 所致底物和氧化磷酸化提高，特异性细胞都会聚合提高，核糖体细胞都会膜电位提高，核糖体特别细胞都会膜的形如此一来。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极为重要重大突破：

如此一来造血十分相似滑细胞都会膜细胞都会激底物，表示大量己糖丝氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制作用其洪水泛滥表型；切断 HK2 是一种新化疗手段 1

通过琥珀酸促原 GPR91 摄取的琥珀酸可借自体细胞都会的心肌聚合表型，通过低氧可借有机体体 1α抑制作用心肌自体生长有机体体分泌，所致移至、洪水泛滥和心肌萌发提高 2

在类风湿性脊椎炎和冠状动脉营养不良里，糖原小分子酶丝氨酸 3β间接地抑制作用比如说细胞都会质到核糖体仓储钙，吞噬细胞都会的代谢物社都会活动提高 3

以下内容：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病前提里微生器物分组的起着

有系统红斑狼疮（SLE）是多生殖器官性疾病营养不良的体现，它是由细胞都会内防守间接地的过度可借和对最基本的生命分组如此一来部分的特异性识别激起。在 2018 年，胃特异性和候选寄生虫的心理因素扩张如此一来为 SLE 发病前提里最21世纪的极为重要重大突破。

极为重要重大突破：

在狼疮易感小鼠和有系统红斑狼疮 (SLE) 病患者亚群里，寄生虫从小肠转到到肾脏，也许驱动干扰素特别突变的表示和自身促体的显现出 1

对核糖核酸体 Ro60 的原始细菌共栖相合器物完如此一来特异性启动，可使易感群体显现出生理性疾病和营养不良特别的性疾病 2

与炎热综合征病患者相似，SLE 病患者胃菌种丰富性受限；值得注意，这两分组病患者的口腔菌种分组如此一来有很大区别 3

上头是也许激起 SLE 发病的致病生器物前提示意由此可知：在有益人群里，胃屏障完好，由多种器种群分组如此一来的胃菌种处于动态平衡状态长小时。愈演愈烈值得注意的有系统红斑狼疮 (SLE) 也许与胃菌种丰富性受限和胃屏障受损有关，从而所致许多各不相同的菌种特别的特异性心理因素。细菌转到到通气上皮细胞都会和肾脏可所致芳基芳香烃促原 (AhR) 系统的可不答、I 型干扰素 (IFN) 特别突变的表示提高以及自身促体的显现出。后期胃定植形如此一来 B 细胞都会库，并且适度微生器物群器种群的平衡状态和对关的性疾病发病机理的本能自身促原的细菌直向相合器物的危险性。暴露出于细菌直系相合器物可以引发自身促体（例如核糖核酸核淋巴细胞都会 Ro60）的显现出。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

以下内容：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 肽来优化化疗

Wnt 讯号传递资讯间接地是目前主要用途骨质疏松症的小分子代谢物临床的要能。2018 年的研究者探究了更多关于可借压制 Wnt 特别讯号传递资讯的资讯，最主要天然 Wnt 抑制作用前提和新小分子代谢物讯号路中，可以用来克服理论上化疗带上给的考验。

极为重要重大突破：

可借 Wnt 肽在骨里的升至，这也许是促硬化淋巴细胞都会临床的小分子代谢物起着的的平台期情况，也也许是促 Dickkopf 特别淋巴细胞都会 1 临床的有限功效的情况 1-2

Wnt1 讯号路中也许是一种新低密度脂淋巴细胞都会促原特别淋巴细胞都会 5 (LRP5) 单一的小分子代谢物间接地 3

以前认为鞘氮衍有机体-1-过氧是衍有机体有机体体，现今也许是促转化如此一来化疗的机理 4

针对经典 Wnt 讯号传递资讯的临床带上给的考验有很多：针对低密度脂淋巴细胞都会促原特别淋巴细胞都会 5 (LRP5) 抑制作用的 Wnt 催化反可不 (Wnt/LRP5 催化反可不) 的促硬化剂化疗的初始施打虽然是小分子代谢物的，但都会引发天然 Wnt 肽的升至，并在原先相同施打的化疗里被翻转。随着小时的推移，这种升至抑制作用了化疗的小分子代谢物起着，所致「化疗的平台」。2018 年确定了包含 Wnt 催化反可不和鞘氮衍有机体-1-过氧讯号间接地在内的小分子（或半小分子）讯号间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 肽升至的允许尚不正确。攻占 Wnt 肽升至的其他作法是切断多种肽或引入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

以下内容：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-特异性 JAK 肽时代背景的预示

Janus 丝氨酸（JAK）肽（jakinibs）通过大量细胞都会有机体体靶向下游讯号传递资讯，可有效化疗性疾病性营养不良和风湿性营养不良。现今仍然研发出新 JAK 肽，可以特异性抑制作用群体 JAK 细胞都会间接地，拥有更窄细胞都会有机体体可知，但这些肽与基本药器物相比如何？

极为重要重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 特异性肽，在银屑病脊椎炎的化疗里显着，且没有不可思议的可用性问题 1

阿司匹林类促病毒无效的强直性脊柱炎病患者运主要用途 Filgotinib 显着 2

2 个 III 期抗病毒证明特异性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的有效性 3-4

以下内容：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇